Lebers hereditära optikusneuropati (LHON)

Lebers hereditära optikusneuropati (LHON) är en ovanlig, ärftlig mitokondriell sjukdom^1,2. I Norden beräknas 1 av 50000 individer ha sjukdomen, och 1 av 9000 är anlagsbärare³,¹⁶. I de flesta fall är LHON orsakat av en mutation i mitokondriens eget DNA, vilket leder till minskad energiproduktion i cellerna och ökad oxidativ stress⁴. Det finns olika mutationer i mitokondriens DNA som kan orsaka LHON och tre av dem är de vanligaste: 11778G>A, 3460G>A och 14484T>C. Ärftligheten hos personer som har en av dessa mutationer är mitokondriell, vilket innebär att endast kvinnor kan föra sjukdomsanlaget vidare till nästa generation. En mutation i nukleärt DNA som påverkar funktionen i komplex I i den mitokondriella andningskedjan och orsakar LHON har nyligen beskrivits, med autosomal recessiv ärflighet⁵.

Introduktion till LHON Dr. Marcos Ramella-Galmuzzi

LHON patienter drabbas av selektiva skador och försämrad funktion i gangliecellerna i näthinnan, vilket leder till allvarlig synnedsättning i det centrala synfältet. Vanligtvis drabbas först ett öga och efter några veckor till månader även det andra ögat. Hos ungefär en fjärdedel av patienterna drabbas båda ögonen samtidigt¹. Synnedsättningen vid LHON sker vanligtvis utan smärta². Behandling med steroider har inte effekt hos dessa patienter⁶. Symtomdebut sker ofta mellan 15 och 35 års ålder, men kan inträffa i alla åldrar⁷. Diagnosen baseras på kliniska fynd samt familjehistorik och bekräftas via gentest². Om gentest för de tre vanligaste mutationerna utfaller normalt kan en djupanalys av mitokondriellt DNA och helgenomsekvensering göras.

Hur är det att leva med LHON? Patientens perspektiv.

Vid ögonbottenudersökning är den typiska bilden vid insjuknandet papillsvullnad (pseudoödem), slingriga retinala kärl, circumpapillär telangiektatisk mikroangiopati och hyperemi^1,2,4. Fluoresceinangiografi visar inga tecken på läckage⁴. Senare i förloppet utvecklas optikusatrofi. Ögonbotten kan se normal ut hos 20–40 % av patienterna i det aktiva stadiet av sjukdomen, vilket kan fördröja diagnosen^4,6.

Optisk koherenstomografi (OCT) vid LHON visar ett typiskt mönster: svullnad av det retinala nervfiberlagret i akut skede, först i temporala kvadranten, följd av progressiv förtunning under de första 12 månaderna efter symtomdebut. Gangliecellslagret (GCL) går däremot direkt till förtunning, först i den nasala sektorn⁸.

Pupillreaktionen är relativt intakt hos LHON-patienter oberoende av svårighetsgraden av optikusatrofi⁴. Färgsinnesdefekt är vanligt^2,4. Visual evoked potentials (VEP) och elektroretinogram (ERG) är ofta avvikande hos LHON-patienter⁴. Spontan förbättring kan förekomma men mer än 90 procent av patienterna utvecklar svår synnedsättning inom ett år efter symtomdebut^4,7,9.

Genetisk vägledning är en viktig del av sjukdomhanteringen^2,4. LHON har ofullständig penetrans, vilket innebär att inte alla anlagsbärare utvecklar symtom. Risken att utveckla symtom är ca. 50% hos män och 10% hos kvinnor^1,4. Risken att utveckla symtom samt sjukdomsförloppet påverkas av bland annat genetiska, hormonella, livsstils- och omgivningsfaktorer^10,11,12. Epidemiologiska studier har visat att rökning och alkohol i stora mängder kan öka risken hos anslagsbärare för att utveckla LHON-symtom¹⁰. Hos cirka 40 procent av dem som insjuknar finns inte kända fall på moderssidan av släkten⁴.

Ögonundersökningar Dr. Niklas Karlsson

Det finns för närvarande inget botemedel mot sjukdomen. LHON är den första mitokondriella sjukdomen som har en godkänd behandling (idebenone–Raxone)². Tidig diagnos och insättande av behandling är viktigt för att maximera behandlingsresultatet². Genterapi för patienter med mutationen 11778G>A är under utvärdering av EMA. Övriga åtgärder mot sjukdomen inkluderar visuella hjälpmedel och yrkesinriktad rehabilitering.

Både kontrollerade och real-world studier visar fördel med Raxone (idebenone) behandling för att förbättra förlorad visus och bibehålla god återstående syn hos en andel av patienterna^13,14,15. RHODOS var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie, där patienter med symtomatisk LHON sedan upp till 5 år på grund av G11778A, T14484C eller G3460A mitokondriella DNA-mutationer inkluderades¹³. Det primära effektmåttet i RHODOS var den bästa återhämtningen/ den minsta försämringen av synskärpan från baseline till vecka 24 enligt ETDRS-tavlan. För det primära effektmåttet nådde inte skillnaden mellan idebenonarmen och placebo statistisk signifikans. En responderanalys i RHODOS utvärderade andelen patienter med en kliniskt relevant återhämtning av synskärpan (CRR) från baseline till vecka 24 i minst ett öga, vilken definierades som antingen: i) förbättrad synskärpa från att inte kunna läsa en enda bokstav till att kunna läsa minst 5 bokstäver på ETDRS-tavlan; eller ii) förbättrad synskärpa med minst 10 bokstäver på ETDRS-tavlan. Denna responderanalys visade att 30,2 % av patienterna i idebenonarmen uppnådde CRR jämfört med 10,3 % i placeboarmen. En förspecificerad analys i RHODOS utvärderade andelen patienter med ett öga med en baseline-synskärpa på ≤0,5 logMAR hos vilka synskärpan försämrades till ≥1,0 logMAR. I denna patientundergrupp (n=8) försämrades 0 av 6 patienter i idebenongruppen till ≥1,0 logMAR medan 2 av 2 patienter i placebogruppen uppvisade en sådan försämring. Detta tyder på att idebenon kan främja klinisk stabilisering av synskärpan.

I ett program för utökad tillgång (EAP, Expanded Access Programme) ökade antalet som svarade på behandlingen med längre behandlingstid, från 30,6 % vid 6 månader till 36,2 % vid 12 månader¹⁵. Nästan varannan patient som behandlades med Raxone upp till i genomsnitt 25,6 månader uppnådde en kliniskt relevant återhämtning av synskärpan (CRR). Klinisk relevant stabilisering (CRS) (patientens synskärpa bibehölls under 1,0 logMAR) rapporterades hos 50 % av patienterna¹⁵.

En fas 4 externt kontrollerad öppen interventionsstudie utformades med vägledning från europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA), för att bekräfta Raxones effekt hos patienter med LHON efter 12 månaders behandling och för att ytterligare bedöma Raxones långtidseffekt och säkerhet under 24 månader behandling (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02774005). Denna studie använde naturalförloppet som extern kontroll. Resultaten bekräftar tidigare fynd från den placebokontrollerade RHODOS-studien och data från den utökade EAP¹⁴. Behandlingsnyttan definierades som en kliniskt relevant stabilisering (CRS) eller en kliniskt relevant återhämtning (CRR) av synskärpan eller båda. Det primära effektmåttet var andelen ögon med kliniskt relevant nytta efter 12 månaders behandling med Raxone jämfört med obehandlade patienter från kontrollgruppen, hos patienter med upp till 1 år sedan symtomdebut. 43,1% av patienterna i Raxone armen uppnådde en kliniskt relevant nytta jämfört med 20.7% av patienterna i kontrollgruppen (p=0,002). Kliniskt relevant gynnsam behandlingseffekt bibehölls efter 24 månader jämfört med kontrollgruppen (p=0,0297). Positiva resultat sågs också efter 12 månader behandling hos patienter som påbörjar behandling med Raxone mer en 1 år efter symtomdebut, ett av de sekundära effektmåtten, jämfört med i kontrollgruppen (p=0,0058).

Den fysiska träningen och mitokondriernas roll Dr. Martin Engvall

Läkemedel
Klicka på produktnamn för fullständig förskrivarinformation.

Raxone® (idebenon)

Referens

1. Yu-Wai-Man P et al. Prog Retin Eye Res. 2011;30:81–114.
2. Carelli V et al. J Neuroophthalmol. 2017; 37(4):371–81.
3. Puomila A et al. European Journal of Human Genetics 2007; 15:1079–1089
4. Meyerson C et al. Clin Ophthalmol. 2015; 9:1165–76
5. Stenton L et al, J Clin Invest. 2021;131(6):e138267.
6. Yu-Wai-Man P et al. Eye. 2014; 28:521–37; 2
7. Yu-Wai-Man P et al. J Med Genet. 2009;46(3):145–58.
8. Balducci N, et al. Br J Ophthalmol 2016;100:1232–1237
9. Newman et al: J Neuro-Ophthalmol 2020; 40: 547-557
10. Kirkman MA et al. Brain. 2009 Sep;132(Pt 9):2317-26
11. Rabenstein et al. Orphanet J Rare Dis (2021) 16:127
12. Carelli V et al, Brain. 2016 Mar;139(Pt 3):e17.
13. Klopstock P et al, Brain 2011: 134; 2677–2686
14. Santhera, 2021 June 21, Press release
15. Catarino C et al, J Neuroophthalmol. 2020 Dec;40(4):558-565.
16. Rosenberg T et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2016; 57: 1370-1375.

Material

FÖRKORTAD PRODUKTINFORMATION

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.

▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.
Raxone (idebenon) filmdragerad tablett 150 mg. Rx. (F) subventioneras endast för
behandling av nedsatt syn hos ungdomar och vuxna med Lebers hereditära
optikusneuropati (LHON). ATC-kod: N06BX13: Psykoanaleptika, Psykostimulantia och
nootropika. Indikation: För behandling av nedsatt syn hos ungdomar och vuxna med
Lebers hereditära optikusneuropati (LHON). Dosering och administreringssätt:
Behandling ska inledas och övervakas av en läkare med erfarenhet av LHON. Raxone
filmdragerade tabletter ska sväljas hela med vatten. Tabletterna ska inte brytas eller
tuggas. Raxone ska ges tillsammans med föda eftersom föda ökar idebenons
biotillgänglighet. Varning & försiktighet: Patienterna bör regelbundet övervakas i
enlighet med lokal klinisk praxis. Försiktighet bör iakttas när Raxone förskrivs till
patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Kan orsaka kromaturi. Graviditet &
amning: Ska enbart ges till gravida kvinnor eller kvinnor som kan bli gravida om nyttan
överväger potentiell risk. Ska enbart ges till ammande kvinnor efter att man tagit
hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Biverkningar: De oftast rapporterade biverkningarna som orsakas av idebenon är lindrig
till måttlig diarré (som vanligtvis inte kräver att behandlingen avbryts), nasofaryngit,
hosta och ryggsmärta. Förpackningar: 180 tabletter (burk). Innehavare av godkännande
för försäljning: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Via Palermo 26/A, 43122 Parma, Italien Kontakt:
Chiesi Pharma AB, Tel: + 46 8 753 35 20, E-post: [email protected]. Förkortad
produktresumé baserad på SPC från 10/2023. För ytterligare information samt priser se
www.fass.se.